Медицинский портал. студентам, врачам, медицинские книги

скачать медицинские учебники, лекции

Главная » Файлы » Иммунология

Представление о цитокинах
10.04.2010, 15:04


В последнее десятилетие среди различных эндогенных механизмов иммуно-регуляции особое внимание привлекает цитокиновая сеть, которая обеспечивает взаимосвязи иммунокомпетентных и других клеток, опосредованные секрети-руемыми ими же молекулами. Каждый из многочисленных цитокинов связывается со своим специфическим рецептором на поверхности клетки-мишени. От рецептора по путям внутриклеточной трансдукции цитокиновый сигнал активации передается к ядру клетки и реализуется, как правило, индукцией экспрессии какого-то гена или группы генов.

По химической природе цитокины - это белки, полипептиды или гликопро-теиды. Они являются биологически активными молекулами, способными влиять на процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и функциональную активность клеток. В ответ на введение отдельного цитокина в организм животного или человека наблюдается, как правило, целая гамма эффектов: изменение количества циркулирующих лейкоцитов, лихорадка, продукция острофазных реактантов, метаболические и другие сдвиги. Было бы неправильно приписывать все эти эффекты введенному цитокину. Каждый цитокин служит индуктором экспрессии каскада других цитокинов и/или их рецепторов. Поэтому в условиях in vivo почти не встречается случаев изолированной продукции индивидуальных цитокинов. Любой индуктор синтеза цитокинов, например - бактериальный эндотоксин, вызывает продукцию серии разных, но взаимосвязанных молекул. На этих фактах базируется концепция цитокиновой регуляторной сети, которая объединяет позитивные и негативные эффекты самих цитокинов, их индукторов или ингибиторов в рамках определенного биологического ответа (табл. 5).
Таблица 5

Основная роль вышеперечисленных монокинов в этом раннем ответе состоит в рекрутировании защитных клеток и молекул в очаг инфекции или воспаления. Например, местный эффект TNFa проявляется расширением сосудов, усилением местного кровотока, повышением проницаемости сосудов с накоплением выпота, содержащего иммуноглобулины, компоненты комплимента и другие белки сыворотки. Другой не менее важный местный эффект TNFa - это индукция экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул, связывающих циркулирующие в крови гранулоциты, моноциты и лимфоциты. В результате усиливается миграция этих клеток из капиляров в ткани, в очаг инфекции или воспаления. Уже через несколько минут экспозиции эндотелиальных клеток с TNFa на них появляются первые адгезионные молекулы, обеспечивающие "скользящую" адгезию лейкоцитов. Позднее достигается более прочное прикрепление лейкоцитов к эндотелию за счет индуцированной TNFa экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул ICAM-1. На этой стадии в качестве синергиста TNFa выступает еще один монокин - IL-8, повышающий прочность адгезии клеток. Адгезивные взаимодействия заставляют лейкоциты преодолевать барьер сосудистой стенки: путем диапедеза проходить через эндотелий. Под влиянием провоспалительных монокинов эндотелиальные клетки сами начинают продуцировать IL-1, IL-6, TNFa, другие цитокины и хемоатрактанты для фагоцитов. Например, хемоатрактантом для моноцитов служит молекула MCP-1 (MCAF), которую продуцируют эндотелиальные и гладкомышечные клетки или сами моноциты (табл. 6).
Параллельно монокины индуцируют на эндотелии экспрессию молекул, запускающих процессы свертывания крови в капиллярах. Сравнительный анализ литературных данных показывает, что начало атерогенеза имеет многие черты сходства с вышеописанным ранним периодом воспаления. Все вовлекаемые в атерогенез клетки являются мишенями для цитокинов и сами способны вырабатывать цитокины. Например, TNFa продуцируют и моноциты, и эндотелиаль-ные и гладкомышечные клетки. На тех же клетках экспрессированы рецепторы для TNFa.
Таблица 6
Цитокины и местное воспаление

Цитокины Клетки-мишени Эффекты
IL-a и Р Эндотелиальные клетки Индукция прокоагулянтной активности
TNFa и p Синтез простациклина
Экспрессия адгезионных молекул
Синтез цитокинов (IL-1,IL-6,GM-CSF)
Нейтрофилы Экспрессия адгезионных молекул
Активация (стимуляция фагоцитоза и АЗКЦ)
Моноциты/макрофаги Экспрессия адгезионных молекул
Синтез цитокинов
Фибробласты Митоз
Синтез цитокинов
Синтез и экспрессия антигенов гистосовме-
стимости I класса
Хондроциты Синтез коллагеназы
Остеокласты Активация резорбции костной ткани
TNFa и p Эндотелиальные клетки Экспрессия антигенов гистосовместимости I
класса
Нейтрофилы Синтез кислородных радикалов
IL-3 Эозинофилы Активация (продукция супероксидных анио-
нов и АЗКЦ)
Фагоцитоз
Моноциты/макрофаги Активация
IL-5 Эозинофилы Активация
IL-8 Нейтрофилы Т-клетки Хемотаксис
MCP-1 Моноциты Хемотаксис
G-CSF Гранулоциты Активация (АЗКЦ, фагоцитоз, продукция
супероксидного аниона)
M-CSF Моноциты/макрофаги Активация, синтез цитокинов
GM-CSF Эозинофилы/нейтрофилы Активация (АЗКЦ)
Активация (кислородный взрыв)
Экспрессия адгезионных молекул
Хемотаксис
Моноциты/макрофаги Активация
Синтез цитокинов
IFN-y Моноциты/макрофаги Экспрессия антигенов гистосовместимости I
класса
Экспрессия антигенов гистосовместимости II
класса
Экспрессия IgG-FcR





Натуральные киллеры

Секреция цитокинов Активация
Увеличение цитотоксичности


Присутствие TNFa в атероматозных тканях в отличие от тканей нормальных сосудов, убедительно показано. TNFa способен активировать все клетки, участвующие в атерогенезе, резко изменяя фенотип каждой из них. Эндотелиальные клетки, участвующие в атерогенезе, резко изменяют фенотип каждой из них. Эндотелиальные клетки при этом утрачивают свои антиадгезионные и антикоа-гулянтные свойства. Гладкомышечные клетки превращаются в пролиферирую-щие и синтезирующие. Моноциты в результате индуцированной TNFa адгезии к эндотелию переходят в интиму, где усиленно захватывают холестерин, способствуя элиминации его избытка. Перегрузка макрофагов эфирами холестерина ведет к их трансформации в пенистые клетки. На основе этих данных была обоснована гипотеза о роли туморнекротизирующего фактора альфа в атероге-незе, которая проходит экспериментальную проверку (Никитина Е.Ю. и др.).
Наряду с местными эффектами провоспалительные монокины вызывают ряд системных реакций. В качестве эндогенных пирогенов IL-1 и IL-6 индуцируют лихорадку. Те же цитокины являются индукторами острофазного ответа, при котором в печени резко возрастает синтез белков острой фазы, поступающих в плазму. IL-1 индуцирует продукцию IL-6 клетками Купфера (макрофагами), а IL-6 индуцирует в гепатоцитах синтез белков острой фазы. Среди них С-реак-тивный белок. У него обнаружено новое свойство - способность взаимодействовать с бактериальными токсинами стрептококков и клостридий и нейтрализовать их гемолитическую активность. Установлено, что сходным антитоксическим действием обладают и некоторые цитотоксины, в частности TNFa и IFN-у. Изучаются механизмы этого нового вида взаимодействий с целью выяснения их значения для антибактериальной резистентности и иммунорегуляции (Назаров П.Г. и др.).
Другой системный эффект монокинов - индукция лейкоцитоза - увеличения количества циркулирующих лейкоцитов за счет усиления их продукции в костном мозге и ускорения рекрутирования клеток в циркуляцию. Лейкоцитоз сопутствует любой инфекции, травме, воспалению. Провоспалительные цитокины IL-1, IL-6, TNFa, продуцируемые активированными макрофагами, стимулируют продукцию факторов роста: GM-CSF, M-CSF и G-CSF стромальными клетками костного мозга (фибробластами), эндотелиальными клетками и самими макрофагами. Кроме того, TNFa может выступать в качестве синергиста GM-CSF, M-CSF, IL-3, усиливая пролиферацию предшественников моноцитов, что приводит к повышению количества циркулирующих моноцитов. При любой инфекции или воспалении возникает необходимость в гиперпродукции фагоцитирующих клеток, которые усиленно рекрутируются из кровяного русла в очаг. Такую компенсаторную гиперфункцию обеспечивают провоспалительные цитокины.
Специализированным индуктором активации макрофагов является интерферон-гамма (IFN-у), который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага. Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (THI) и естественные киллеры (NK-клетки). IFN-у индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных монокинов: TNFa, IL-1, IL-6, экспрессию на мембранах макрофагов антигенов гистосовместимости второго класса (MHC II). IFN-у резко усиливает эффекторные функции макрофагов: их антимикробную и противоопухолевую активность за счет повышения продукции клетками супероксидных и нитроксидных радикалов. Кроме того, усиление иммунного фагоцитоза и антител-опосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием IFN-у связаны с усилением экспрессии Fcу-рецепторов для IgG (табл. 7).
Таблица 7
Объективные критерии активации фагоцитов

Направление сдвигов Поверхностные маркеры Метаболические показатели Фу нкциональные тесты
FcR (для IgG2a) Окислительный взрыв Адгезия, распла-
С3-, С5а-Я Продукция и секреция: стывание
Рецепторы цитоки- супероксидных и нитро- Хемотаксис
нов: IFN-у, TNFa ксидных радикалов Фагоцитоз
П и др. ферментов Микробицидность
О Поверхностные ан- монокинов (IL-1, IL-6, Цитотоксичность
В тигены: HLA 2-го TNFa) Переработка и пре-
Ы класса, LFA-1 и др. компонентов комплимента зентация антигенов
Ш
факторов коагуляции
Е фибронектина
Н простагландинов, лейкот-
И риенов
Е катионных белков (дефени-
зинов)
Содержание лизосом и их спо-
собность к слиянию с фагосо-
мами
С
Н И
Ж
Е Н И
Е Маннозно-фукоз-ные рецепторы Трансферриновые рецепторы IL-4R Мембранная 5-нук-леаза Продукция и секреция: простагландина Е2 a-2-макроглобулина монокинов (TNFa, TGFe) ингибиторов IL-1, TNFa Миграция

Активирующее действие IFN-у на макрофаги опосредованно индукцией секреции этими клетками туморнекротизирующего фактора (TNFa). Рекомбинант-ный препарат TNFa, как и IFN-у, вызывал усиление бактерицидности макрофагов, повышение продукции супероксидных радикалов. Показано также дозазависимое стимулирующее действие TNFa на экспрессию макрофагальных рецепторов для IgG (FcR) и для третьей фракции комплемента (C3R). Под влиянием тех же концентраций TNFa экспрессия маннозо-фруктозных рецепторов (MFR) на макрофагах снижалась. Совокупность экспериментальных данных свидетельствует об активирующем действии TNFa на макрофаги (Коняев И.Г. и
др.).
Само понятие "активация макрофагов" нуждается в уточнении. Приобретение клеткой "воспалительного" фенотипа, охарактеризованного выше, в связи с влиянием IFN-y, TNFa, является не единственным исходом активации макрофагов. Под влиянием других цитокинов (IL-4, IL-13) макрофаг может приобрести "ассимметричный фенотип с избирательной активацией "scavenger''-рецепторов типа MFR. Третий вариант активированного макрофага характеризуется селективным усилением продукции IL-6 на фоне пониженной секреции других про-воспалительных цитокинов (IL-1, TNFa, MCP-1) и пониженной цитотоксично-сти. Такой фенотип приобретают макрофаги под влиянием катехоламинов. IL-6 отличается от других воспалительных монокинов противоречивостью биологических эффектов, среди которых преобладают ингибирующие эффекты в отношении макрофагов. В частности, IL-6 ингибирует секрецию макрофагами IL-1 и TNFa. Возможно, что IL-6 играет роль негативного (down-регулирующего) звена цитокиновой регуляции активности макрофагов и формирует фенотип макрофага, функционирующего в затухающем очаге воспаления.



Похожие статьи Добавь в закладки

Категория: Иммунология | Добавил: MedVUZ | Теги: иммунология, иммунитет
Просмотров: 3901 | Загрузок: 0 | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
Добавлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи.
[ Регистрация | Вход ]

РязГМУ поступить контакты сайт история медицинская академия информация скачать акушерство ОЗЗ Доктор Хаус Scrubs сериалы хирургия телефон лекции стоматология офтальмология Хью Лори клиника экзамен Теория Лжи юмор интерны актёры Доктор Тырса терапия PDF практические навыки фармакология учебник диагностика классификация лечение ЕГЭ травматология