В последнее десятилетие среди различных эндогенных механизмов иммуно-регуляции особое внимание привлекает цитокиновая сеть, которая обеспечивает взаимосвязи иммунокомпетентных и других клеток, опосредованные секрети-руемыми ими же молекулами. Каждый из многочисленных цитокинов связывается со своим специфическим рецептором на поверхности клетки-мишени. От рецептора по путям внутриклеточной трансдукции цитокиновый сигнал активации передается к ядру клетки и реализуется, как правило, индукцией экспрессии какого-то гена или группы генов.

По химической природе цитокины - это белки, полипептиды или гликопро-теиды. Они являются биологически активными молекулами, способными влиять на процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и функциональную активность клеток. В ответ на введение отдельного цитокина в организм животного или человека наблюдается, как правило, целая гамма эффектов: изменение количества циркулирующих лейкоцитов, лихорадка, продукция острофазных реактантов, метаболические и другие сдвиги. Было бы неправильно приписывать все эти эффекты введенному цитокину. Каждый цитокин служит индуктором экспрессии каскада других цитокинов и/или их рецепторов. Поэтому в условиях in vivo почти не встречается случаев изолированной продукции индивидуальных цитокинов. Любой индуктор синтеза цитокинов, например - бактериальный эндотоксин, вызывает продукцию серии разных, но взаимосвязанных молекул. На этих фактах базируется концепция цитокиновой регуляторной сети, которая объединяет позитивные и негативные эффекты самих цитокинов, их индукторов или ингибиторов в рамках определенного биологического ответа (табл. 5).
Таблица 5

Основная роль вышеперечисленных монокинов в этом раннем ответе состоит в рекрутировании защитных клеток и молекул в очаг инфекции или воспаления. Например, местный эффект TNFa проявляется расширением сосудов, усилением местного кровотока, повышением проницаемости сосудов с накоплением выпота, содержащего иммуноглобулины, компоненты комплимента и другие белки сыворотки. Другой не менее важный местный эффект TNFa - это индукция экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул, связывающих циркулирующие в крови гранулоциты, моноциты и лимфоциты. В результате усиливается миграция этих клеток из капиляров в ткани, в очаг инфекции или воспаления. Уже через несколько минут экспозиции эндотелиальных клеток с TNFa на них появляются первые адгезионные молекулы, обеспечивающие "скользящую" адгезию лейкоцитов. Позднее достигается более прочное прикрепление лейкоцитов к эндотелию за счет индуцированной TNFa экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул ICAM-1. На этой стадии в качестве синергиста TNFa выступает еще один монокин - IL-8, повышающий прочность адгезии клеток. Адгезивные взаимодействия заставляют лейкоциты преодолевать барьер сосудистой стенки: путем диапедеза проходить через эндотелий. Под влиянием провоспалительных монокинов эндотелиальные клетки сами начинают продуцировать IL-1, IL-6, TNFa, другие цитокины и хемоатрактанты для фагоцитов. Например, хемоатрактантом для моноцитов служит молекула MCP-1 (MCAF), которую продуцируют эндотелиальные и гладкомышечные клетки или сами моноциты (табл. 6).
Параллельно монокины индуцируют на эндотелии экспрессию молекул, запускающих процессы свертывания крови в капиллярах. Сравнительный анализ литературных данных показывает, что начало атерогенеза имеет многие черты сходства с вышеописанным ранним периодом воспаления. Все вовлекаемые в атерогенез клетки являются мишенями для цитокинов и сами способны вырабатывать цитокины. Например, TNFa продуцируют и моноциты, и эндотелиаль-ные и гладкомышечные клетки. На тех же клетках экспрессированы рецепторы для TNFa.
Таблица 6
Цитокины и местное воспаление

Цитокины Клетки-мишени Эффекты
IL-a и Р Эндотелиальные клетки Индукция прокоагулянтной активности
TNFa и p Синтез простациклина
Экспрессия адгезионных молекул
Синтез цитокинов (IL-1,IL-6,GM-CSF)
Нейтрофилы Экспрессия адгезионных молекул
Активация (стимуляция фагоцитоза и АЗКЦ)
Моноциты/макрофаги Экспрессия адгезионных молекул
Синтез цитокинов
Фибробласты Митоз
Синтез цитокинов
Синтез и экспрессия антигенов гистосовме-
стимости I класса
Хондроциты Синтез коллагеназы
Остеокласты Активация резорбции костной ткани
TNFa и p Эндотелиальные клетки Экспрессия антигенов гистосовместимости I
класса
Нейтрофилы Синтез кислородных радикалов
IL-3 Эозинофилы Активация (продукция супероксидных анио-
нов и АЗКЦ)
Фагоцитоз
Моноциты/макрофаги Активация
IL-5 Эозинофилы Активация
IL-8 Нейтрофилы Т-клетки Хемотаксис
MCP-1 Моноциты Хемотаксис
G-CSF Гранулоциты Активация (АЗКЦ, фагоцитоз, продукция
супероксидного аниона)
M-CSF Моноциты/макрофаги Активация, синтез цитокинов
GM-CSF Эозинофилы/нейтрофилы Активация (АЗКЦ)
Активация (кислородный взрыв)
Экспрессия адгезионных молекул
Хемотаксис
Моноциты/макрофаги Активация
Синтез цитокинов
IFN-y Моноциты/макрофаги Экспрессия антигенов гистосовместимости I
класса
Экспрессия антигенов гистосовместимости II
класса
Экспрессия IgG-FcR





Натуральные киллеры

Секреция цитокинов Активация
Увеличение цитотоксичности


Присутствие TNFa в атероматозных тканях в отличие от тканей нормальных сосудов, убедительно показано. TNFa способен активировать все клетки, участвующие в атерогенезе, резко изменяя фенотип каждой из них. Эндотелиальные клетки, участвующие в атерогенезе, резко изменяют фенотип каждой из них. Эндотелиальные клетки при этом утрачивают свои антиадгезионные и антикоа-гулянтные свойства. Гладкомышечные клетки превращаются в пролиферирую-щие и синтезирующие. Моноциты в результате индуцированной TNFa адгезии к эндотелию переходят в интиму, где усиленно захватывают холестерин, способствуя элиминации его избытка. Перегрузка макрофагов эфирами холестерина ведет к их трансформации в пенистые клетки. На основе этих данных была обоснована гипотеза о роли туморнекротизирующего фактора альфа в атероге-незе, которая проходит экспериментальную проверку (Никитина Е.Ю. и др.).
Наряду с местными эффектами провоспалительные монокины вызывают ряд системных реакций. В качестве эндогенных пирогенов IL-1 и IL-6 индуцируют лихорадку. Те же цитокины являются индукторами острофазного ответа, при котором в печени резко возрастает синтез белков острой фазы, поступающих в плазму. IL-1 индуцирует продукцию IL-6 клетками Купфера (макрофагами), а IL-6 индуцирует в гепатоцитах синтез белков острой фазы. Среди них С-реак-тивный белок. У него обнаружено новое свойство - способность взаимодействовать с бактериальными токсинами стрептококков и клостридий и нейтрализовать их гемолитическую активность. Установлено, что сходным антитоксическим действием обладают и некоторые цитотоксины, в частности TNFa и IFN-у. Изучаются механизмы этого нового вида взаимодействий с целью выяснения их значения для антибактериальной резистентности и иммунорегуляции (Назаров П.Г. и др.).
Другой системный эффект монокинов - индукция лейкоцитоза - увеличения количества циркулирующих лейкоцитов за счет усиления их продукции в костном мозге и ускорения рекрутирования клеток в циркуляцию. Лейкоцитоз сопутствует любой инфекции, травме, воспалению. Провоспалительные цитокины IL-1, IL-6, TNFa, продуцируемые активированными макрофагами, стимулируют продукцию факторов роста: GM-CSF, M-CSF и G-CSF стромальными клетками костного мозга (фибробластами), эндотелиальными клетками и самими макрофагами. Кроме того, TNFa может выступать в качестве синергиста GM-CSF, M-CSF, IL-3, усиливая пролиферацию предшественников моноцитов, что приводит к повышению количества циркулирующих моноцитов. При любой инфекции или воспалении возникает необходимость в гиперпродукции фагоцитирующих клеток, которые усиленно рекрутируются из кровяного русла в очаг. Такую компенсаторную гиперфункцию обеспечивают провоспалительные цитокины.
Специализированным индуктором активации макрофагов является интерферон-гамма (IFN-у), который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага. Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (THI) и естественные киллеры (NK-клетки). IFN-у индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных монокинов: TNFa, IL-1, IL-6, экспрессию на мембранах макрофагов антигенов гистосовместимости второго класса (MHC II). IFN-у резко усиливает эффекторные функции макрофагов: их антимикробную и противоопухолевую активность за счет повышения продукции клетками супероксидных и нитроксидных радикалов. Кроме того, усиление иммунного фагоцитоза и антител-опосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием IFN-у связаны с усилением экспрессии Fcу-рецепторов для IgG (табл. 7).
Таблица 7
Объективные критерии активации фагоцитов

Направление сдвигов Поверхностные маркеры Метаболические показатели Фу нкциональные тесты
FcR (для IgG2a) Окислительный взрыв Адгезия, распла-
С3-, С5а-Я Продукция и секреция: стывание
Рецепторы цитоки- супероксидных и нитро- Хемотаксис
нов: IFN-у, TNFa ксидных радикалов Фагоцитоз
П и др. ферментов Микробицидность
О Поверхностные ан- монокинов (IL-1, IL-6, Цитотоксичность
В тигены: HLA 2-го TNFa) Переработка и пре-
Ы класса, LFA-1 и др. компонентов комплимента зентация антигенов
Ш
факторов коагуляции
Е фибронектина
Н простагландинов, лейкот-
И риенов
Е катионных белков (дефени-
зинов)
Содержание лизосом и их спо-
собность к слиянию с фагосо-
мами
С
Н И
Ж
Е Н И
Е Маннозно-фукоз-ные рецепторы Трансферриновые рецепторы IL-4R Мембранная 5-нук-леаза Продукция и секреция: простагландина Е2 a-2-макроглобулина монокинов (TNFa, TGFe) ингибиторов IL-1, TNFa Миграция

Активирующее действие IFN-у на макрофаги опосредованно индукцией секреции этими клетками туморнекротизирующего фактора (TNFa). Рекомбинант-ный препарат TNFa, как и IFN-у, вызывал усиление бактерицидности макрофагов, повышение продукции супероксидных радикалов. Показано также дозазависимое стимулирующее действие TNFa на экспрессию макрофагальных рецепторов для IgG (FcR) и для третьей фракции комплемента (C3R). Под влиянием тех же концентраций TNFa экспрессия маннозо-фруктозных рецепторов (MFR) на макрофагах снижалась. Совокупность экспериментальных данных свидетельствует об активирующем действии TNFa на макрофаги (Коняев И.Г. и
др.).
Само понятие "активация макрофагов" нуждается в уточнении. Приобретение клеткой "воспалительного" фенотипа, охарактеризованного выше, в связи с влиянием IFN-y, TNFa, является не единственным исходом активации макрофагов. Под влиянием других цитокинов (IL-4, IL-13) макрофаг может приобрести "ассимметричный фенотип с избирательной активацией "scavenger''-рецепторов типа MFR. Третий вариант активированного макрофага характеризуется селективным усилением продукции IL-6 на фоне пониженной секреции других про-воспалительных цитокинов (IL-1, TNFa, MCP-1) и пониженной цитотоксично-сти. Такой фенотип приобретают макрофаги под влиянием катехоламинов. IL-6 отличается от других воспалительных монокинов противоречивостью биологических эффектов, среди которых преобладают ингибирующие эффекты в отношении макрофагов. В частности, IL-6 ингибирует секрецию макрофагами IL-1 и TNFa. Возможно, что IL-6 играет роль негативного (down-регулирующего) звена цитокиновой регуляции активности макрофагов и формирует фенотип макрофага, функционирующего в затухающем очаге воспаления.