Медицинский портал. студентам, врачам, медицинские книги

скачать медицинские учебники, лекции

Главная » Файлы » Иммунология

Иммуномодуляторы, иммуномоделирующие препараты
10.04.2010, 15:06


Активное вмешательство в работу иммунной системы, изыскание путей ее стимуляции или супрессии не только в целом, но и отдельных клеточных популяций, лечение патологически измененной иммунной системы, исправление дефектов ее функционирования входит в задачи иммунокоррекции. Иммунокор-рекция рассматривается как первый этап развития иммунофармакологии - создания лекарств и способов лечения патологии иммунной системы.
Иммуномодулирующими средствами являются препараты химической и биологической природы, способные модулировать (угнетать или стимулировать) реакции иммунитета. Эти препараты воздействуют на иммунокомпетентные клетки: на процессы их созревания, миграции, кооперации и функции или взаимодействие этих клеток и их продуктов (антител, лимфокинов, монокинов) с соответствующими мишенями. В качестве мишеней могут выступать различные экзогенные и эндогенные корпускулярные и растворимые антигены, патогенные микроорганизмы, клетки опухолей, трансплантанта или собственные аутоанти-гены.
Иммунотропные препараты принято подразделять на иммунодепрессанты (иммуносупрессивные препараты) и иммуностимулирующие препараты. Несмотря на то, что это подразделение достаточно условно, оно остается общепринятым.
С нашей точки зрения, правильнее говорить об иммуномодуляторах, которые в зависимости от дозы, сроков, кратности применения, а также от иммунологического фона могут либо ингибировать, либо усиливать иммунный ответ. В отношении самых разных иммунотропных препаратов показано, что одно и то же вещество может, в зависимости от доз, схемы введения, от количественных и качественных особенностей антигена, от места и времени иммунизации, вызывать либо иммуносупрессивные, либо иммуностимулирующие эффекты.

Иммуносупрессивные препараты

К числу иммуносупрессоров относятся различные классы химических соединений (гликокортикоиды, антиметаболиты, алкилирующие соединения и т. д.). Они оказывают влияние на различные звенья иммуногенеза, в силу чего проявляют различную эффективность при лечении иммунных состояний и заболеваний и имеют свои определенные показания к применению.

Таблица 8
Классификация иммуносупрессивных препаратов*

Группа препаратов Производные препаратов
Глюкокортикоиды Кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон,
дексаметазон, триамцинолон
Антиметаболиты Метотрексат, 6-меркаптопурин, азатиоприн, батриден
Алкилирующие соединения Циклофосфан, хлорбутин
Антибиотики Дактиномицин, циклоспорин А, Д-пеницилламин
Алкалоиды Винкристин, винбластин

* Основные характеристики препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, см.: Фрейдлин И.С. Иммунотропные препараты: Учебн. пособие. Л., 1989.

Аллергические реакции I типа - анафилактические - связаны с гиперпродукцией IgE в ответ на определенный антиген-аллерген, что обусловлено недостаточной функцией соответствующих Т-супрессоров. Патологические последствия определяются способностью IgE прочно связываться с соответствующими Fc-рецепторами тучных клеток и базофилов, на мембране которых происходит реакция антиген-антитело, следствием которой является выброс биологически активных веществ из клеток - гистамина, серотонина, гепарина и др. Эти вещества действуют на клетки-мишени гладкой мускулатуры, сосудов и других органов, в которых расположены рецепторы для каждого биологически активного вещества.
Поэтому фармакологическая коррекция иммунопатогенеза при аллергических реакциях I типа достигается применением любых средств, угнетающих иммунный ответ, пролиферацию и дифференцировку антитело-образующих клеток, средств, тормозящих синтез антител, и особенно IgE. В более поздних стадиях развития анафилактических реакций решающим становится применение антигистаминных препаратов.
Аллергические реакции II типа - цитотоксические - связаны с выработкой антител против антигенов, входящих в состав мембраны клеток организма. Патологические последствия обусловлены тем, что происходящая на клеточной мембране реакция антиген-антитело активирует систему комплемента, что ведет к лизису клетки.
Возможности вмешательства в иммунопатогенез при аллергических реакциях II типа также включают антипролиферативные препараты и другие средства угнетения гуморального иммунного ответа. Кроме того, эффективны препараты, ингибирующие процессы активации системы комплемента, ингибиторы ферментов этой системы.
Аллергические реакции III типа - иммунокомплексные - связаны с накоплением в кровяном русле и тканях комплексов антиген-антитело, которые не выводятся из организма из-за их физико-химических особенностей или из-за недостаточности фагоцитирующих клеток. Длительно персистирующие иммунные комплексы могут вызывать ряд патологических последствий, в том числе связанных с активацией системы комплемента.
Предупреждение накопления иммунных комплексов при такого рода патологиях достигается применением иммуносупрессирующих препаратов, угнетающих синтез антител. Кроме того, целесообразно назначение противовоспалительных препаратов и ингибиторов ферментов для купирования воспалительных реакций, индуцированных иммунными комплексами.
Аллергические реакции IV типа - клеточные реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) - отличаются от аллергических реакций первых трех типов основными механизмами иммунопатогенеза. При этом связана сенсибилизация с преимущественной пролиферацией клона Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного антигена распознающие рецепторы. Иммунопатологические последствия имеет активизация этих Т-лимфоцитов-эффекторов при повторном контакте с антигеном. Активация сопровождается синтезом и секрецией клеточных медиаторов-лимфокинов, мобилизующих в очаг иммунного воспаления и активирующих макрофаги. В очаге иммунного воспаления происходит повреждение клеток и тканей организма за счет активности Т-эффекторов, Т-киллеров и макрофагов, секретирующих лизосомные ферменты.
Аллергические реакции IV типа уменьшаются антипролиферативными препаратами, способными преимущественно подавлять пролиферацию Т-лимфоци-тов, а также препаратами, ингибирующими функции Т-лимфоцитов и макрофагов.
Аутоиммунные процессы - это такие состояния, при которых происходит выработка аутоантител или накопление клона сенсибилизированных лимфоцитов к антигенам собственных тканей организма. Когда аутоиммунные механизмы вызывают нарушения структуры и функций органов и тканей, говорят об аутоиммунной агрессии и аутоиммунных заболеваниях. Возникновение аутоиммунных процессов связано, как правило, с утратой естественной иммунологической толерантности. Отсутствие естественной иммунологической толерантности может быть следствием нарушения функций или соотношений недостаточности Тс или избыточной активности Тх. В иммунопатогенезе аутоиммунных заболеваний основными являются механизмы аллергии II, III и IV типов и их различные сочетания. Поэтому фармакологическая регуляция иммунопатогенеза при аутоиммунных заболеваниях определяется преобладанием типов иммунопатологических механизмов гуморального или клеточного и основной направленностью действия иммуносупрессивных средств.
В любом случае целесообразно применение препаратов с иммуносупрессив-ным действием, которое обусловлено угнетением пролиферации и дифференци-ровки аутоагрессивного клона лимфоцитов или возникает в результате ингиби-ции функций зрелых иммунокомпетентных клеток. При выявлении нарушений функций или соотношений иммунорегуляторных Т-лимфоцитов возникает необходимость избирательной супрессии Т-хелперов или избирательной активации Т-супрессоров. Кроме того, необходимо использовать весь арсенал препаратов, обладающих противовоспалительным действием, ингибиторов ферментов и других средств, направленных на снижение интенсивности эффекторных реакций иммунного воспаления.
Выбор средств иммуносупрессивной терапии и их сочетаний проводится на основе данных клинико-иммунологического обследования больных, с обязательным учетом периода, стадии процесса, степени тяжести и преобладающих иммунопатологических механизмов.
При выборе цитостатика для иммуносупрессии следует учитывать токсичность препарата, так как почти все препараты в дозе, превышающей индивидуальную толерантность, тяжело повреждают костный мозг. Вначале целесообразно назначать средство, действующее на определенную фазу клеточного цикла для подавления деления клеток (синхронизация), а затем в оптимальный период времени независимо от фазы деления применяется активный лимфотропный препарат. При этом можно использовать меньшие дозы выбранных средств и добиться лучшего эффекта. Выбор цитостатического препарата проводится с учетом того, что различные средства обладают разным механизмом действия.
По сравнению с лечением глюкокортикостероидами иммуносупрессивная терапия с помощью цитостатиков имеет некоторые особенности: при подобранной дозе чаще и внезапнее могут возникать более опасные побочные действия и осложнения. Кроме того, это лечение требует большего времени для достижения клинического эффекта. Эта форма лечения относительно нова. Пока не совсем известны ее возможности, опасности и границы применения. Поэтому в настоящее время ее использование должно быть ограничено следующими показаниями:
1 - подтвержденный диагноз аутоиммунного заболевания;
2 - прогрессирующее течение;
3 - неблагоприятный прогноз;
4 - ситуация, когда прочие терапевтические возможности исчерпаны;
5 - резистентность к глюкокортикостероидам. Для проведения иммуносу-прессивной терапии необходимы следующие условия:
- тщательная оценка показаний у каждого больного;
- обратимый характер изменений;
- отсутствие инфекционных процессов;
- тщательный гематологический контроль;
- длительное наблюдение;
- постепенное снижение дозы.
Длительность иммуносупрессивной терапии зависит от многих факторов: характера заболевания, переносимости применяемых препаратов и их побочного действия, успешности лечения и др. Поддерживающая доза должна быть минимальной, хотя и такая тактика нередко ведет к рецидивам заболевания, усилению симптомов или ухудшению общего состояния.
Учитывая характер действия иммуносупрессивных средств, особую осторожность необходимо соблюдать в следующих ситуациях:
- наличие инфекции, так как при проведении иммуносупрессивной терапии течение инфекций утяжеляется;
- предстоящие оперативные вмешательства (включая трансплантацию почек), риск которых при проведении иммуносупрессивной терапии возрастает;
- недостаточная функция костного мозга (опасен цитостатический эффект иммуносупрессоров);
- иммунодефициты.
Следует принимать во внимание и возраст больных. У детей и подростков к показаниям подходят более строго из-за возможного мутагенного, тератогенного и канцерогенного действия.
Нужно помнить, что при иммуносупрессивной терапии возрастает опасность развития инфекционных осложнений. Опасность представляют вирусные и грибковые инфекции, а также септические процессы. Они развиваются при наличии дефектов в системах клеточного и гуморального ответа при нарушениях лейко-поэза.

Иммуностимулирующие препараты


Под иммуностимулирующими препаратами понимаются лекарственные средства, способные усиливать функцию иммунокомпетентных клеток, обеспечивать повышенную иммунную защиту при различных заболеваниях, сопровождающихся снижением иммунологической реактивности организма: при хронических воспалительных процессах в послеоперационном периоде, при длительном лечении антибиотиками, при вяло заживающих ранах, лучевой тераКпииимимут.ндо. стимулирующим препаратам относятся как продукты естественного происхождения (продигиозан, пирогенал, зимозан, вакцины и др.), так и ве

щества синтетического происхождения (метилурацил, пентоксил, дибазол). Особую группу иммуностимуляторов составляют гормональные средства (сомато-тропин, тиреоидин, тималин). В определенных клинических ситуациях неспецифической, но достаточно отчетливой активностью обладают витаминные препараты (препараты витаминов С, А, Е) и продукты животного происхождения.
Таблица 9
Основные характеристики некоторых иммуностимулирующих препаратов
Характеристика и механизм иммуностимулирующего действия Побочные эффекты
I. Бактериальные полисахариды
Озноб, повышение температуры, головная боль, рвота.
Пирогенал
Увеличивает количество палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Повышает фагоцитарное число, показатель завершенности фагоцитоза и фагоцитарную активность макрофагов. Неспецифически активирует пролиферацию лимфоидных клеток, стимулирует антителообразование и гуморальные неспецифические факторы защиты. Индуцирует синтез интерферона.
Повышение температуры, головная боль, ломота в суставах, лейкопения, сменяющаяся лейкоцитозом. Нейро-токсичность.
Продигиозан
Активирует мононуклеарную фагоцитирующую систему: усиливает функциональную активность и миграцию макрофагов за счет интенсификации в них обменных процессов. Увеличивает число нейтрофилов и повышает их поглотительную и перевари-тельную способность. Стимулирует синтез и эмиссию кортико-стероидных гормонов. Усиливает антителообразования, индуцирует синтез интерферона.
II. Дрожжевые полисахариды
Зимозан
Малотоксичен, не вызывает гипертермических реакций.
Активирует мононуклеарную фагоцитирующую систему, стимулирует Т- и (в меньшей степени) В-системы. Усиливает антителообразование. Стимулирует лейкопоэз и активность лейкоцитов. Усиливает канцеролитическую и комплементарную активность сыворотки крови.
III. Вакцины - БЦЖ
Развитие диссеми-нированной инфекции БЦЖ.
Неспецифически стимулирует фагоцитарную функцию макро-фагальной системы за счет миграции из костного мозга усиленно продуцируемых прекурсоров макрофагов. Гиперплазирует макрофагальные элементы в печени и селезенке, усиливает ка-таболическую функцию макрофагов. Повышает активность маркерных ферментов, резко увеличивает неспецифическую защиту против бактериальных инфекций, за счет вовлечения Т-лимфоцитов в активацию мак рофагов.
IV. Препараты нуклеиновых кислот
Нуклеинат натрия
Повышает фагоцитарную активность лейкоцитов. Стимулирует Повышение темпе-образование интерферона. Устраняет иммунодефицит Т- и В- ратуры, тошнота, лимфоцитов. Стимулирует образование РНК и белка в макрофа- рвота, нарушение
гах. Активирует синтез ДНК, усиливает пролиферативные и ми- функции печени, тотические процессы в селезенке. Нормализует соотношение снижение АД. Тх/Тс.
Продолжение табл. 9
Характеристика и механизм иммуностимулирующего действия Побочные эффекты V. Производные пиримидина, имидазола и пурина
Головная боль, нарушения сна, диспепсия, аллергические реакции.
Левамизол
Стимулирует клеточный иммунитет. Модулирует регуляторные Т-клетки. Восстанавливает эффекторные функции Т-лимфоци-тов и фагоцитов. Стимулирует созревание зрелых Т-лимфоцитов (имитация действия тимусных гормонов), вызывает дифферен-цировку Т-лимфоцитов. Повышает фагоцитарную активность мононуклеарных фагоцитов. Нормализует соотношение Тх/Тс. Снижает уровень IgE и количество В лимфоцитов. В малых дозах избирательно стимулирует Т-супрессоры.
Диспептические явления, головная боль, аллергические реакции. Нельзя применять при острых лейкозах и злокачественных заболеваниях костного мозга.
Хорошо переносится, но может быть умеренное снижение артериального давления.
Изжога, тошнота, рвота, понос, головная боль. При передозировке - эпилеп-тоидные припадки.
Метилурацил, пентоксил Повышает фагоцитарную активность лейкоцитов и поглотительную способность макрофагов. Усиливает синтез нуклеиновых кислот в клетках иммунной системы. Повышает бактерицидную активность сыворотки крови. Индуцирует синтез интерферона. Повышает уровень иммунизации и количество антител. Усиливает процесс регенерации за счет повышения синтеза белка РНК, ДНК.


Дибазол
Усиливает фагоцитарную активность макрофагов, стимулирует продукцию антител. Стимулирует образование интерферона (интерфероноген).


Теофиллин
Избирательно увеличивает количество Тс, нормализует соотношение Тх/Тс, снижает количество В-лимфоцитов.

Диуцифон
Повышает активность клеток через индукцию ИЛ2, индуцирует продукцию фактора роста Т-клеток, стимулирует Т- и В-лимфо-циты (больше - Т-клетки).
VI. Препараты вилочковой железы
Тималин (тимарин) Индуцирует созревание Т-лимфоцитов: увеличивает число, восстанавливает их функцию. Нормализует супрессорную активность Т-лимфоцитов. Увеличивает уровень цАМФ в лимфоци-








Обострение латентных вирусных инфекций.
тах-предшественниках и повышает уровень цГМФ в эффектор-ных клетках.

Характеристика и механизм иммуностимулирующего действия


Окончание табл. 9 Побочные эффекты

Т-активин
Увеличивает содержание Т-клеток, нормализует сниженный индекс Тх/Тс.

VII. Интерферон
Увеличивает резистентность клеток к вирусным инфекциям. Стимулирует фагоцитоз, повышает активность естественных Т-киллеров. Увеличивает продукцию интерферона. Поддерживает равновесие между иммуностимуляцией и иммуносупрессией.

VIII. Витаминные препараты
Аскорбиновая кислота Нормализует проницаемость мембран лимфоцитов и других клеток, осуществляющих защитную функцию, нормализует процессы тканевого дыхания и фосфорилирования. Стимулирует функции лейкоцитов и стабилизирует их количество (особенно при лучевой терапии).


Токоферола ацетат Тормозит процессы пероксидации липидов в митохондриях (антиокислительный эффект) и обеспечивает нормальный синтез мембран иммунокомпетентных клеток. Усиливает активность Т-хелперов, усиливает синтез.
Ретинола ацетат Стабилизирует мембраны иммунокомпетентных клеток и регулирует их проницаемость за счет связывания липидной и белковой частей мембраны. Ускоряет синтез антител и ослабляет действие иммунодепрессантов.


Обострение латентных вирусных инфекций.

В больших дозах возможна лейкопения и тромбоцито-пения, алопеция, лихорадка.


Малотоксичен в малых дозах. В больших - повреждение гломерул почек -гипертония, угнетение инсулинообра-зования.

При внутримышечном введении - болезненность и инфильтраты.

При передозировке -сонливость, вялость, головная боль, гиперемия лица, тошнота, расстройство походки.



Иммунопатогенетические основы действия и применения иммуностимулирующих препаратов

Увеличение инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, полирезистентными к большинству антибиотиков, против которых не существует методов эффективной вакцинации, обусловливает необходимость неспецифической стимуляции иммунной защиты организма. Широкое распространение респираторных бактериальных и вирусных инфекций, хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний дыхательных путей, бактериальных и вирусных кишечных инфекций, смешанных инфекций полиэтиологичной природы, внутрибольничных инфекций, вызванных условнопатогенными микроорганизмами, заставляет искать пути их профилактики и лечения, основанные на повышении неспецифической резистентности организма.
Трудности лечения инфекционного процесса значительно возрастают при недостаточности иммунной защиты организма, связанной с первичными (гене-тически-обусловленными) и вторичными (приобретенными) иммунодефицита-ми.
Вторичные иммунодефициты развиваются как следствие:
- многих вирусных, бактериальных, грибковых и протозойных инфекций;
- патологических процессов, связанных с нарушением питания, с потерей белка, заболеваний печени, почек, сахарного диабета;
- тяжелых травм (ожогов) и послеоперационных осложнений;
- злокачественных новообразований;
- некоторых лечебных воздействий, оказывающих иммуносупрессивное действие.
Иммуносупрессивные средства, которые широко используются при ал-лотрансплантации и лечении аутоиммунных заболеваний для подавления специфического иммунного ответа, в большинстве случаев попутно ингибируют и противоинфекционный иммунитет, создавая благоприятный фон для развития инфекций, вызванных условнопатогенной аутофлорой.
Кроме классических иммуносупрессивных препаратов способностью угнетать механизмы противоинфекционной защиты организма обладают противовоспалительные, антигистаминные препараты, антикоагулянты, алкоголь, пестициды и большинство антибиотиков.
В связи с этим круг показаний к применению иммуностимулирующих препаратов достаточно широк:
- хронические, рецидивирующие, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции;
- хронические рецидивирующие воспалительные процессы;
- злокачественные новообразования (в комплексной терапии);
- острая и хроническая лучевая болезнь;
- аутоиммунные процессы (в комбинациях с иммунодепрессантами);
- первичные и вторичные иммунодефициты.
Иммуностимулирующие препараты применяются не только при лечении инфекций, но и для их профилактики: для усиления эффектов специфической иммунопрофилактики (вакцинации), для экстренного повышения неспецифической резистентности в эпидемически опасной ситуации.
Некоторая избирательность механизмов действия иммуностимулирующих и иммуносупрессирующих препаратов является основой для создания наиболее эффективных их комбинаций, с помощью которых можно добиться восстановления сбалансированности иммунной системы организма.
В связи с тем, что один и тот же препарат в зависимости от дозы и способа применения может стимулировать или угнетать иммунитет, необходимо строго индивидуальное обоснование показаний и противопоказаний к его применению.
Противопоказаниями к применению иммуностимулирующих препаратов являются:
- острые инфекции с выраженной лихорадкой;
- обострение хронических воспалительных процессов;
- выраженная сенсибилизация организма, полиаллергия;
- атопии;
- беременность.
Для некоторых иммуностимуляторов особенно важно тщательно анализировать показания и противопоказания. Так, учитывая способность левамизола в сравнительно низких дозах избирательно стимулировать Т-супрессоры, его применяют при некоторых аутоиммунных заболеваниях с целью подавления специфического иммунного ответа. Однако эта же его способность заставляет с большей осторожностью использовать этот препарат в онкологии или при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), когда имеется выраженный дисбаланс в Т-системе иммунитета с преобладанием Т-супрессоров.

Показания к назначению иммуностимулирующих препаратов специфического действия
1. Клинические признаки, характерные для иммунного дефицита (сниженная защита против вирусной или бактериальной инфекции, затяжное и хроническое течение инфекционно-воспалительных заболеваний и др.).
2. Снижение количества Т-, В-лимфоцитов, Ттч (теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов): реверсия соотношения Ттр/Ттч (индекс более 4,0).
3. Повышенная чувствительность Т-лимфоцитов к Т-активину или к другому иммунокорригирующему препарату.

Таблица 10
Иммуномодулирующие препараты, используемые в педиатрии

Наименование препарата, форма выпуска Т-активин (тимотропин), амп. 100 мкг Тималин (тимарин), амп. 10 мг Вилозен, амп. 20 мг

Димефосфон, фл. по 100 мл 15% Декарис (левамизол), табл. 0,05, 0,15 Продигиозан, амп. 1,0 мл, 0,005% Пирогенал, амп. Нуклеинат натрия Дибазол, пор.
Метилурацил, табл. 0,5, упаковка 50 табл.
Точка приложения
Т-, В-звено иммунитета -//Стимулирует пролиферацию и дифференциацию Т-лимфоцитов КОС, Т-, В-звено иммунитета Т-, В-звено иммунитета ФАЛ, Т-, В-звено иммунитета



Стимулятор образования эндогенных нук-

Лизоцим, амп. фл., 50, 100 мг, 150 мг


Наименование препарата, форма выпуска Интерферон, амп., лейкоцитарный амп. 0,2 леиновых кислот
ФАЛ, повышает уровень сывороточного лизоцима
Окончание табл. 10
Точка приложения
Иммуномодулятор противоинфекционной, противовирусной активности стимулирует продукцию эндогенного интерферона

Бифидумбактерин
Бификол, амп. 3; 5 доз, таб. 1 доза, фл. 30, 50 доз
Лактобактерин Колибактерин



Похожие статьи Добавь в закладки

Категория: Иммунология | Добавил: MedVUZ
Просмотров: 10874 | Загрузок: 0 | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
Добавлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи.
[ Регистрация | Вход ]

РязГМУ поступить контакты сайт история медицинская академия информация скачать акушерство ОЗЗ Доктор Хаус Scrubs сериалы хирургия телефон лекции стоматология офтальмология Хью Лори клиника экзамен Теория Лжи юмор интерны актёры Доктор Тырса терапия PDF практические навыки фармакология учебник диагностика классификация лечение ЕГЭ травматология